血友病是一種遺傳性出血疾病，主要由凝血因子VIII或IX基因突變?cè)斐赡蜃踊钚燥@著降低，造成患者關(guān)節(jié)和肌肉反復(fù)出血，可導(dǎo)致終生殘疾。目前，血友病的治療主要依賴凝血因子替代療法，患者需要終生輸注凝血因子，造成極大身體和心理的痛苦。
2022年5月19日，《柳葉刀-血液病學(xué)》上發(fā)表了由中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院（中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液學(xué)研究所）張磊主任、楊仁池主任與華東理工大學(xué)肖嘯教授團(tuán)隊(duì)合作開展的中國(guó)首個(gè)肝臟靶向腺相關(guān)病毒（AAV）血友病B基因治療的研究成果。
結(jié)果顯示：該基因治療在中國(guó)血友病B人群中具有較高的安全性和有效性，能夠?qū)崿F(xiàn)對(duì)血友病B的長(zhǎng)期有效治療，并顯著緩解相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生。
圖：研究發(fā)表封面
激動(dòng)人心！基因治療療效顯著
這項(xiàng)研究為單中心、單臂、1期注冊(cè)臨床研究（NCT041353000），自2019年10月正式啟動(dòng)，共納入了10例重型/中重型血友病B（IX因子凝血活性，即FIX:C＜2 IU/dL）患者，在糖皮質(zhì)激素預(yù)處理之后，給予一次性靜脈輸注基因治療產(chǎn)品BBM-H901。
研究共完成中位58周的隨訪，研究發(fā)現(xiàn)：
①基因治療起效迅速：與國(guó)際同類研究相比，本研究中的血友病B基因治療藥物（BBM-H901）起效迅速，載體衍生FIX:C在基因治療后24h內(nèi)即可表達(dá)，在48h時(shí)可達(dá)16.27±5.17IU/dl，在1周時(shí)為57.12±20.18 IU/dl（圖1B），并在中位5周時(shí)達(dá)到FIX:C最高值64.05±22.53 IU/dl。
②隨訪期間凝血因子水平相對(duì)穩(wěn)定：10例患者的載體衍生FIX:C凝血因子達(dá)到平均36.93±20.49IU/dl（圖1A），其中4例患者FIX:C達(dá)到或高于50IU/dl，8例患者高于20IU/dl。
③臨床獲益顯著，未再現(xiàn)出血事件：基因治療后隨訪期間，所有10例患者均未再出現(xiàn)出血事件，均無(wú)關(guān)節(jié)受累，無(wú)需輸注凝血因子藥物（圖1D、E、F）。
④安全性良好：整個(gè)隨訪過(guò)程中無(wú)3-4級(jí)不良事件（AE）發(fā)生，1例患者在治療后的發(fā)熱可能與載體相關(guān)，2例患者在治療后發(fā)生無(wú)癥狀的轉(zhuǎn)氨酶增高伴FIX:C降低，但末次訪視FIX:C分別穩(wěn)定在7IU/dL和11.8IU/dL。
4大創(chuàng)新點(diǎn)，爭(zhēng)取彎道超車
所謂基因治療，是使用正常有功能的基因替代或修正缺陷基因，即將外源性的、有特定功能的遺傳物質(zhì)轉(zhuǎn)移到機(jī)體內(nèi)，達(dá)到治療疾病的目的。
“全球的基因治療研究開始于20世紀(jì)90年代，目前基因治療已成為各個(gè)國(guó)家生物技術(shù)領(lǐng)域競(jìng)爭(zhēng)的制高點(diǎn)。國(guó)外的眼和神經(jīng)領(lǐng)域相關(guān)基因治療藥物已經(jīng)獲得了FDA的批準(zhǔn)。我國(guó)基因治療發(fā)展相對(duì)較晚，但發(fā)展較快。”研究主要負(fù)責(zé)人、共同通訊作者中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院張磊主任說(shuō)。
2012年歐洲批準(zhǔn)了治療脂蛋白脂酶缺乏的Glybera，這是西方國(guó)家首個(gè)基因治療產(chǎn)品，也是全球首個(gè)針對(duì)基因疾病的基因治療。在隨后的幾年里，一些基因治療產(chǎn)品間斷涌入市場(chǎng)，如治療腺苷脫氨酶（ADA）缺乏性重度聯(lián)合免疫缺陷癥（ADA-SCID）的患者藥物Strimvelis。
2010年，國(guó)際上就開始了血友病的基因治療，目前全球還沒(méi)有相關(guān)藥物獲批。研發(fā)進(jìn)度最快的美國(guó)Biomarin公司正在進(jìn)行III期臨床。
張磊教授指出，與其他國(guó)家的研究結(jié)果相比，此次國(guó)內(nèi)研究有如下4大亮點(diǎn)：
第一，使用了由華中科技大學(xué)肖嘯教授團(tuán)隊(duì)自主研發(fā)的，具有我國(guó)獨(dú)立知識(shí)產(chǎn)權(quán)的病毒載體腺相關(guān)病毒（Adeno-associated virus，AAV）。AAV載體具有高安全性、低免疫原性、易生產(chǎn)等特點(diǎn)，被認(rèn)為是“最有前景的基因治療載體”。該團(tuán)隊(duì)攻克了一系列AAV基因治療領(lǐng)域的核心關(guān)鍵技術(shù)和工藝壁壘，在制藥工藝上與歐美同行處于并跑甚至領(lǐng)跑狀態(tài)。
第二，與國(guó)際上其他血友病基因治療研究相比，該基因治療藥物BBM-H901注射液的有效性非常高，而且安全性良好。
第三，研究中創(chuàng)新性地首次在治療前預(yù)防性使用糖皮質(zhì)激素，可以明顯下調(diào)細(xì)胞毒T細(xì)胞比例，促進(jìn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）的活化，顯著抑制抗原遞呈細(xì)胞（APC）的功能。
第四，研究者通過(guò)單細(xì)胞測(cè)序等手段，對(duì)治療過(guò)程中出現(xiàn)的免疫反應(yīng)進(jìn)行了單嚴(yán)密監(jiān)測(cè)，發(fā)現(xiàn)ALT/AST曲線下面積與療效相關(guān)，且療效欠佳組患者中細(xì)胞免疫水平顯著增高。
夢(mèng)想不再遙遠(yuǎn)：一次輸注，長(zhǎng)期治愈
血友病是一種罕見的遺傳性出血疾病，據(jù)推算全國(guó)約有12萬(wàn)。血友病患者又被稱為“玻璃人”，以自發(fā)性關(guān)節(jié)及肌肉出血為典型表現(xiàn)，反復(fù)出血可以導(dǎo)致患者肢體殘疾，也可發(fā)生嚴(yán)重出血而危及生命。
血友病可以分為血友病A和血友病B，前者為遺傳性凝血因子Ⅷ缺乏，后者為遺傳性凝血因子Ⅸ缺乏。這次研究所針對(duì)的人群是血友病B，約占全體血友病患者的20%。
“我們?nèi)虢M試驗(yàn)的第一名患者，從小飽受出血困擾，關(guān)節(jié)也受到了一定程度的損傷，他強(qiáng)烈希望能夠不再反復(fù)輸注凝血因子，同時(shí)他也了解到國(guó)外正在進(jìn)行基因治療的嘗試，因此非常希望加入此次試驗(yàn)。
2019年11月我們給他進(jìn)行基因治療之后，很快他的凝血因子迅速接近了正常水平，開啟了正常人的生活。2020年‘新冠’疫情期間，他還參加了抗疫志愿者，從事了不少正常人可以承擔(dān)的體力勞動(dòng)，也做了很多社會(huì)工作?？梢哉f(shuō)，這些患者一旦治愈，他們將回歸正常生活，這不僅給個(gè)人帶來(lái)極大獲益，也一定會(huì)帶來(lái)更多潛在的社會(huì)意義。”張磊教授坦言。
目前，基因治療成為可能治愈血友病的最前沿新技術(shù)。基因療法打破血漿原料限制，不依賴于血漿原料，沒(méi)有血漿供應(yīng)不足的風(fēng)險(xiǎn)。患者治療成本也大幅下降，治療費(fèi)用從每周數(shù)次針劑，變?yōu)榻K生只需一次性注射或數(shù)年一次，總治療費(fèi)用大大降低，并且未來(lái)通過(guò)技術(shù)進(jìn)步與生產(chǎn)優(yōu)化，能進(jìn)一步降低藥品費(fèi)用成本。
張磊教授透露，繼此次I期結(jié)果公布后，目前正在進(jìn)行下一階段的全國(guó)多中心I/II期研究（NCT05203679），目前正在招募患者階段，也歡迎適合招募條件的患者聯(lián)系研究團(tuán)隊(duì)（詳情如下）。此外，針對(duì)占80%人群的血友病A的基因療法相關(guān)研究也正在開展，有望取得良好的效果。
“當(dāng)然，基因療法還存在很大的值得進(jìn)一步探索的空間，例如目前國(guó)際上總體的短期有效率在80%，我們的研究也有1-2例患者沒(méi)有達(dá)到預(yù)期效果。此外，如何更好地監(jiān)測(cè)患者的治療后免疫反應(yīng)，對(duì)肝臟細(xì)胞的損傷程度如何，療效的持續(xù)時(shí)間等，還需要進(jìn)一步的研究。”張磊教授說(shuō)。
全國(guó)多中心I/II期基因治療血友病B患者招募信息（臨床注冊(cè)號(hào)NCT05203679）：
目前有針對(duì)血友病B患者的臨床研究，評(píng)估基因治療藥物的安全性及有效性。已經(jīng)在中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院通過(guò)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)并開展。如果您符合以下主要條件，將有可能入選該研究：
1.簽署知情同意書時(shí)年齡18至65周歲的男性患者；
2.臨床確診為血友病B，且內(nèi)源性FIX活性水平≤2lU/dL(≤2%)；
3.接受任何重組和血漿來(lái)源的FIX蛋白產(chǎn)品治療暴露天數(shù)(EDs)≥100；
4.現(xiàn)在及既往無(wú)肝炎或其他嚴(yán)重肝?。?/p>
5.無(wú)任何FIX或靜注人免疫球蛋白給藥相關(guān)的過(guò)敏反應(yīng)或過(guò)敏史；
6.無(wú)FIX抑制物或抑制物病史；
7.AAV抗體陰性；
8.患者或患者的監(jiān)護(hù)人簽署書面知情同意，且患者能夠遵守研究要求。
文章來(lái)源：醫(yī)學(xué)界
地址：中國(guó)（安徽）自由貿(mào)易試驗(yàn)區(qū)
蕪湖片區(qū)九華北路116號(hào)
郵編：241008
電話：(86) 400-998-1100
傳真：(86) 0553-5772577
E-mail：[email protected]
宣上醫(yī)
